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KAIST-서울의대 교수 공동연구 통해 규명
빅데이터 분석통해 융합유전자 구조 밝혀
"폐암 진단 수십년 전에 이미 발생 가능도"
【대전=뉴시스】 김양수 기자 = 흡연과 무관한 폐암에서의 융합유전자에 의한 발암기전 모식도. 유년기 정상 세포에서 복잡 구조변이 기전에 의해 발암에 핵심적인 융합 유전자가 생성되며 이후 수십년의 잠복기 동안 부수적인 추가 돌연변이가 누적돼 폐암 세포로 진화한다는 사실이 규명됐다.2019.05.31(사진=KAIST 제공) photo@newsis.com【대전=뉴시스】 김양수 기자 = 암을 일으키는 융합유전자 돌연변이가 흡연과 큰 관련없이 정상세포에서 발생할 수 있다는 사실이 과학적으로 증명됐다.
KAIST는 의과학대학원 주영석 교수와 서울대학교 의과대학 흉부외과 김영태 교수 공동 연구팀이 폐암을 일으키는 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성원리를 규명했다고 31일 밝혔다.
이번 연구는 흡연과 무관한 환경에서도 융합유전자로 인해 폐 선암이 발생할 수 있다는 사실을 밝힌 것으로 비흡연자의 폐암 발생원인 규명 및 정밀치료 시스템을 구축하는 데 적용 가능할 것으로 기대된다.
KAIST 출신 이준구 박사(現 하버드 의과대학 박사후연구원)와 박성열 박사과정이 공동 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘셀(Cell)’의 30일 자 온라인판에 게재됐다. 논문명은 Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma다.
연구팀에 따르면 흡연은 폐 선암의 가장 큰 발병 인자로 알려졌지만 암 융합유전자 돌연변이인 ALK, RET, ROS1 등에 의한 암 발생은 대부분 비흡연자에게서 발견된다.
융합유전자로 인한 환자는 전체 폐 선암 환자의 10% 정도를 차지하고 있으나 이 돌연변이의 생성과정에 대해서는 알려진 것이 거의 없다.
이번 연구에서 연구팀은 유전자 상호간 관련 부분들을 총망라해 분석하는 ‘전장 유전체 서열분석 기법’을 대규모로 적용했다. 이전까지 폐 선암 유전체 연구는 주로 유전자 지역을 규명하는 ‘엑솜 서열분석 기법’이 사용됐다.
연구팀은 138개의 폐 선암(lung adenocarcinoma) 사례의 전장 유전체 서열 데이터(whole-genome sequencing)를 생성 및 분석해 암세포에 존재하는 다양한 양상의 유전체 돌연변이를 찾아냈다.
특히 흡연과 무관한 폐암의 직접적 원인인 융합유전자를 생성하는 유전체 구조 변이의 특성을 집중적으로 규명했다.
유전체에 발생하는 구조적 변이는 DNA의 두 부위가 절단된 후 서로 연결되는 단순 구조 변이와 DNA가 많은 조각으로 동시에 파쇄된 후 복잡하게 서로 재조합되는 복잡 구조 변이로 나뉜다.
복잡 구조 변이는 암세포에서 많이 발견되고 있으며 DNA의 수십에서 수백 부위 이상이 동시에 절단됐다가 상당 부분은 소실되고 일부가 다시 연결되는 ‘염색체산산조각’(chromothripsis) 현상이 대표적이다.
연구팀은 70%이상의 융합유전자는 복잡 구조 변이에 의해 발생하는 것을 확인했으며 융합유전자를 만드는 복잡 구조변이 패턴에 대한 정밀 분석결과 폐암 원인 융합유전자들이 정상 전구 세포에서 발생한다는 사실도 발견했다.
이는 복잡 구조 변이가 발생해 정상세포를 암세포로 돌변시킬 수 있다는 사실을 의미한다.
또 정밀 유전체 분석을 통해 복잡 구조 돌연변이가 폐암이 진단되기 수십 년 전의 어린 나이에도 이미 발생할 수 있다는 사실도 확인했다.
이번 연구에서는 세포의 유전체가 노화에 따라 비교적 일정한 속도로 점돌연변이가 쌓인다는 사실을 기반으로 지질학의 연대측정과 비슷한 원리로 특정 구조 변이의 발생 시점을 통계적으로 추정할 수 있는 기술이 활용됐다.
이 기술을 통해 융합유전자 발생은 폐암을 진단받기 수십 년 전, 심지어는 10대 이전의 유년기에도 발생할 수 있다는 사실을 확인했다.
이는 암을 일으키는 융합유전자 돌연변이가 흡연과 큰 관련없이 정상세포에서 발생할 수 있음을 명확히 보여주는 사례며 단일 세포가 암 발생 돌연변이를 획득한 뒤에도 실제 암세포로 발현되기 위해 추가적인 요인들이 오랜 기간 누적될 필요가 있다는 의미라고 연구팀은 설명했다.
흡연과 무관한 폐암 발생 과정에 대한 지식을 한단계 끌어올린 이번 연구는 향후 폐암의 예방, 선별검사 정밀치료 시스템 구축에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.
주영석 교수는 "암유전체 전장서열 빅데이터를 통해 폐암을 발생시키는 첫 돌연변이의 양상을 규명했다"면서 "정상 폐 세포에서 흡연과 무관하게 이들 복잡 구조변이를 일으키는 분자 기전의 이해가 다음 연구의 핵심이 될 것이다"고 말했다.
kys0505@newsis.com
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