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주영석 KAIST 의과학대학원 교수(왼쪽)와 김영태 서울대 흉부외과 교수 공동 연구팀은 흡연을 하지 않아도 폐암을 일으키는 원인인 유전자 돌연변이 원리를 밝혀냈다. KAIST 제공

흡연을 하지 않아도 폐암을 일으키는 원인인 유전자 돌연변이의 생성 원리가 밝혀졌다. 비흡연자의 폐암 발생 원인을 파악하고 정밀치료 시스템을 구축하는 데 적용할 수 있다는 기대다.

주영석 KAIST 의과학대학원 교수와 김영태 서울대 흉부외과 교수 공동 연구팀은 흡연을 하지 않아도 폐암을 일으키는 원인인 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성 원리를 규명해 30일 국제학술지 ‘셀’에 발표했다.

폐암은 전 세계 암 사망원인 1위인 암으로 흡연이 가장 큰 원인이다. 폐암 중 대표적인 것은 물질을 분비하는 선세포에 발생하는 폐 선암이다. 폐 선암 중 10%는 융합유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 융합유전자는 두 개 이상의 서로 다른 정상 유전자가 돌연변이에 의해 암을 발생시키는 형태로 재조합된 것을 뜻한다.

특이한 것은 융합유전자에 의해 발생하는 폐 선암이 대부분 비흡연자에게서 발견된다는 것이다. 연구팀은 흡연이 유전자 돌연변이를 일으키는 강력한 암 유발 원인이라 흡연자에게서 발견되지 않을 뿐 누구에게서나 발견될 수 있다고 봤다. 즉 폐암이 흡연과 무관한 환경에서보 발생할 수 있다는 것이다.

연구팀은 유전자 간 부분들을 전부 분석하는 ‘전장 유전체 서열분석 기법’을 대규모로 적용했다. 138개의 폐 선암 사례의 전장 유전체 서열 데이터를 생성하고 분석해 암세포에 존재하는 다양한 유전체 돌연변이를 찾아냈다. 특히 융합유전자를 만드는 유전체의 구조 변이 특성을 집중적으로 들여다봤다.

유전체 구조 변이는 DNA의 두 부위가 절단된 후 서로 연결되는 단순 구조 변이와 DNA가 많은 조각으로 부서진 후 복잡하게 서로 재조합하는 복잡 구조 변이로 나뉜다. 복잡 구조 변이는 암세포에서 많이 발견된다. DNA 수백 부위 이상이 동시에 절단된 후 상당 부분 소실되고 일부만 연결되는 ‘염색체 산산조각’현상이 대표적 사례다.

연구팀은 융합유전자 중 70% 이상이 산산조각 현상과 같은 복잡 구조 변이에 의해 생성되는 것을 확인했다. 특히 이러한 변이는 폐암이 진단되기 수십 년 전인 어린 나이에도 발생할 수 있다는 사실을 발견했다. 세포의 유전체는 노화에 따라 일정한 속도로 점돌연변이가 쌓이는데 연구팀은 이를 이용해 특정 구조 변이의 발생 시점을 추정하는 기술을 개발해 이를 검증했다.

연구팀은 흡연과 무관한 폐암에서 융합유전자에 의해 폐암이 발생하는 원리를 밝혀냈다. KAIST 제공

어린 나이에는 흡연을 하지 않기 때문에 어린 나이에 융합유전자가 생겼다는 것은 융합유전자가 흡연과 큰 상관없이도 정상 세포에서 발생할 수 있음을 보여주는 것이다. 세포가 암을 발생시킬수 있는 융합유전자를 가진 이후에도 암세포로 변하기 위해서는 추가 요인들이 오랜 기간 쌓여야 한다는 뜻이기도 하다고 연구팀은 분석했다.

이번 연구가 흡연과 관계없는 폐암 발생 과정을 밝혀내면서 폐암을 예방하고 미리 선별할 수 있는 길이 열렸다는 평가다. 어린 나이에도 폐암이 발생하는 원인이 생겨난다는 것을 알게 되면서 조기에 폐암 가능성을 진단하고 미리 예방할 수 있는 길을 열게 됐다.

주 교수는 "암유전체 전장서열 빅데이터를 통해 폐암을 일으키는 돌연변이의 양상을 처음으로 규명했다"며 "흡연과 무관하게 구조 변이를 일으키는 분자를 이해하는 게 다음 연구의 핵심이 될 것"이라고 말했다. 김 교수는 "2012년 폐 선암의 융합유전자를 처음으로 발견하며 시작된 연구팀이 융합유전자의 생성 과정부터 임상적인 의미까지 집대성했다는 것이 이번 연구의 성과"라고 말했다.

[조승한 기자 shinjsh@donga.com]